近日，美国Scripps研究所的Phil S. Baran课题组报道了一种独特的Brønsted酸辅助镍电催化方法，以廉价的α-溴代戊二酰亚胺与(杂)芳基卤化物为底物，可直接合成基于cereblon的降解剂（PROTACs, CELMoDs）。该策略具有广泛的官能团耐受性，并可用于几十种已知化合物的简化合成，这些化合物前期的合成方法存在步骤过长、操作繁琐等弊端。此外，在分批和流动反应器中，也可成功进行相应的放大反应。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202319856）。

自2001年首次公开以来，靶向蛋白质降解剂（targeted protein degraders）已广泛应用于各种疾病的临床治疗，包括癌症、免疫障碍、病毒感染和神经退行性疾病。分子胶（如cereblon E3连接酶调节药物，CELMoDs）和双功能降解剂（如蛋白降解靶向嵌合体，PROTACs）通过同时结合E3连接酶类和靶向降解的蛋白质，触发靶向蛋白质的快速、选择性降解。传统的降解剂具有C3(sp³)-N取代的戊二酰亚胺（如泊马度胺、来那度胺）骨架，其结合E3连接酶/CRBN的能力是一种有价值的结构单元（Figure 1A）。最近，化学家们已经探索了戊二酰亚胺骨架的替代结合载体和连接模式。这些新型结构中最主要的是C3(sp³)-C(sp²)取代的戊二酰亚胺。然而，构建此类骨架的方法严重依赖于经典的2e^-方法，存在选择性、模块性和官能团耐受性较差等问题（Figure 1B-1）。令人惊讶的是，目前仅有两种不同的合成策略得到应用：（A）利用高昂的2,6-双(苄氧基)吡啶单元与(杂)芳基卤化物进行钯催化的交叉偶联以及彻底氢化，（B）通过钯-烯醇化物偶联以及在苛刻的环化条件下进行戊二酰环的杂环合成。因此，上述的策略存在收率偏低、反应步骤过长、反应条件苛刻等弊端。近日，美国Scripps研究所的Phil S. Baran课题组报道了一种直接的、电化学促进的镍催化α-溴代戊二酰亚胺与(杂)芳基卤化物的交叉偶联反应，实现了具有C3(sp³)-C(sp²) 取代的戊二酰亚胺的合成（Figure 1B-2）。

美国Scripps研究所的Phil S. Baran课题组报道了一种独特的Brønsted酸辅助镍电催化α-溴代戊二酰亚胺与(杂)芳基卤化物的交叉偶联反应，实现了具有C3(sp³)-C(sp²) 取代的戊二酰亚胺的合成。值得注意的是，该电化学策略简化了靶向蛋白质降解剂的合成。同时，在分批和流动反应器中，也可成功进行相应的放大反应。此外，该策略具有操作简便、成本低、化学选择性高以及出色的官能团耐受性等优势。